Вчені ідентифікують 11 генів, уражаючих ПФА, проливання світла на нейротоксичність

Перу- та поліфлюоновані алкільні речовини (PFA) заробляють свій “назавжди хімічний” монітор, зберігаючи у воді, ґрунті і навіть людському мозку. Ця унікальна здатність перетинати гематоенцефалічний бар’єр і накопичуватися в тканинах мозку робить PFA особливо стосовно, але основний механізм їх нейротоксичності повинен бути вивчений далі.

З цією метою нове дослідження університету в дослідниках Буффало виявило 11 генів, які можуть мати ключ до розуміння реакції мозку на ці всебічні хімічні речовини, які зазвичай зустрічаються в повсякденних предметах. Документ опубліковано в журналі Хімічна нейронаука ACS.

Ці гени, деякі, що беруть участь у процесах, життєво важливих для здоров’я нейронів, були виявлені послідовно впливу ПФА, що експресують більш, або менше, незалежно від типу тестованих сполук PFAS. Наприклад, всі сполуки спричинили генний ключ для виживання нейронних клітин вираження менше, а інший ген, пов’язаний зі смертю нейронних клітин, щоб експресувати більше.

“Наші висновки свідчать про те, що ці гени можуть бути маркерами для виявлення та моніторингу нейротоксичності, спричиненої ПФА, в майбутньому”,-каже керівник співробітництва Г. Екін Атілла-Гоккумен, доктор наук, доктор Марджорі Е. Вінклер, відзначив професора кафедри хімії в рамках коледжу мистецтв та науки.

Тим не менш, у дослідженні було встановлено, що ще сотні генів, експресія яких змінилася в різних напрямках на основі тестованої сполуки. Крім того, не було кореляції між рівнем, на якому накопичуються PFAS в клітині, і тим, наскільки вона викликає диференціальну експресію генів.

У сукупності це говорить про те, що чіткі молекулярні структури в межах кожного типу змін приводу PFAS в експресії генів.

“PFAS, despite sharing certain chemical characteristics, come in different shapes and sizes, leading to variability in their biological effects. Thus, knowledge on how our own biology reacts to the different types of PFAS is of major biomedical relevance,” says the study’s other co-corresponding author, Diana Aga, Ph.D., SUNY Distinguished Professor and Henry M. Woodburn Chair in the Department of Chemistry, and director of the UB RENEW Інститут.

“Залежно від довжини їх ланцюга або заголовки, PFA можуть мати дуже різний вплив на клітини”,-додає Atilla-Gokcumen. “Ми не повинні розглядати їх як один великий клас сполук, а насправді як сполуки, які нам потрібно досліджувати індивідуально”.

Інші автори включають Омер Гоккумен, доктор філософії, професор кафедри біологічних наук.

Злети і падіння експресії генів

PFA не одразу токсичні. Ми піддаємося їм практично щодня, в тому числі через питну воду та упаковку їжі, і не помічають.

“Тому дослідникам потрібно знайти моменти оцінки ще більше за течією в клітинному процесі, ніж просто, чи живе клітина чи вмирає”,-говорить Атілла-Гоккумен.

Команда вирішила зосередитись на тому, як ПФА впливає на експресію генів нейронних клітин, а також на те, як ПФА впливає на ліпіди, які є молекулами, які допомагають скласти клітинну мембрану, серед інших важливих функцій. Вплив різних ПФА протягом 24 годин призвело до скромних, але чітких змін ліпідів, і понад 700 генів, що експресують по -різному.

З шести типів випробуваних PFA, перфторооктанова кислота (PFOA) – часто використовувані в нестежних каструлях і нещодавно вважалися небезпечними для EPA – на сьогоднішній день був найбільш вражаючим. Незважаючи на своє невелике поглинання, PFOA змінив експресію майже 600 генів – не було інших сполук понад 147. Зокрема, PFOA зменшила експресію генів, що беруть участь у синаптичному росту та нейронній функції.

В цілому шість сполук спричинили зміни біологічних шляхів, що беруть участь у сигналізації гіпоксії, окислювальному стресі, синтезі білка та метаболізму амінокислот, які мають вирішальне значення для функції та розвитку нейронів.

Було виявлено, що одинадцять генів виражають однаково, або більше, до всіх шести сполук. Одним із генів, які послідовно регулювались, був мезенцефальний нейротрофний фактор, що походить від астроцитів, що важливо для виживання нейронних клітин і, як було показано, зворотні симптоми нейродегенеративних захворювань у щурів. Одним із генів, що постійно регулюються, був білок, що взаємодіє з тиоредоксином, який був пов’язаний із загибеллю нейрональної клітини.

“Кожен з цих 11 генів проявляв послідовну регуляцію для всіх протестованих ми ПФА. Ця рівномірна відповідь говорить про те, що вони можуть слугувати перспективними маркерами для оцінки впливу ПФА, але необхідні подальші дослідження, щоб знати, як ці гени реагують на інші типи ПФА”,-говорить Атілла-Гоккумен.

Визначення найменш найгірших варіантів

Настільки шкідливо, як може бути PFA, реальність полягає в тому, що хороші замінники ще не знайдені.

З’єднання, можливо, можуть бути замінені на такі програми, як упаковка харчових продуктів, але їх ефективність у виробництві пожеж та напівпровідників, наприклад, може знадобитися продовження в довгостроковій перспективі.

Ось чому такі дослідження мають вирішальне значення, говорить Атілла-Гоккумен. Різноманітні реакції, які більшість генів мають різні сполуки, а також відсутність кореляції між поглинанням ПФА в клітини та ступенем експресії зміни генів, які вони викликають, підкреслює, наскільки унікальна кожна з цих сполук.

“Якщо ми розуміємо, чому деякі ПФА шкідливіші, ніж інші, ми можемо визначити пріоритет у поетапні найгірших правопорушників під час пошуку безпечніших замінників. Наприклад, такі альтернативи, як короткі ланцюги, досліджуються, оскільки вони, як правило, зберігаються в навколишньому середовищі та накопичуються менше в біологічних системах”,-пояснює Atilla-Gokcumen.

“Однак їх знижена наполегливість може бути вартістю ефективності в певних додатках, і існують занепокоєння щодо потенційних невідомих наслідків для здоров’я, які потребують подальшого дослідження. Потрібні подальші дослідження для того, щоб ці замінники були справді безпечнішими та ефективними для конкретних застосувань. Це дослідження є головним кроком до досягнення цієї мети”.